El estrés oxidativo y sus implicaciones en las patologías crónicas

Por
Etienne Gouraud
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1. Generalidades del estrés oxidativo

La función celular resulta en la producción de especies químicas derivadas del oxígeno llamadas especies reactivas de oxígeno (REO), que tienen la particularidad de reaccionar y dañar diferentes estructuras celulares, proceso llamado oxidación.(1). El principal sitio de producción dentro de las células es la mitocondria(2), la estructura celular responsable de la producción de energía, pero dos enzimas también son capaces de producir EOR: la xantina oxidasa y la NADPH oxidasa(3). Estos tienen funciones importantes dentro del cuerpo humano:

  • La xantina oxidasa, u xantina oxidorreductasa, permite la producción de óxido nítrico, necesario para el funcionamiento normal de los vasos sanguíneos. (4).
  • La NADPH oxidasa degrada las bacterias dentro de los glóbulos blancos (5) y participa en las adaptaciones musculares al entrenamiento de resistencia(6).

Para limitar el daño de los EOR a las estructuras celulares, el cuerpo humano dispone de numerosas defensas antioxidantes que se dividen en sistemas enzimáticos y sistemas no enzimáticos.
Los sistemas enzimáticos están compuestos por tres enzimas: superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa y catalasa, que transforman los EOR en moléculas inofensivas para el organismo mediante una serie de reacciones químicas(7). Dos estímulos permiten un aumento de estos sistemas: un aumento de la producción crónica de EORs(8) y el entrenamiento(9,10).
Sin embargo, estos sistemas enzimáticos no tienen la capacidad de encargarse de todos los EORs producidos por el cuerpo(3). Luego, estos son gestionados por sistemas no enzimáticos, principalmente vitaminas C y E(11,12), que reaccionarán con los EORs y evitarán que reaccionen con otras moléculas biológicas. A diferencia de los sistemas enzimáticos que son capaces de aumentar en respuesta a una mayor producción de EORs, los sistemas no enzimáticos sólo pueden aumentar mediante una mayor ingesta dietética y/o suplementación con suplementos.
Por tanto, los sistemas prooxidante y antioxidante trabajan juntos para producir y mantener una concentración de EORs para garantizar el funcionamiento celular normal. Un desequilibrio en este equilibrio conduce al estrés oxidativo en el que los EOR dañan progresivamente las células. Más precisamente, el estrés oxidativo se define como una situación en la que la concentración de EOR aumenta de forma transitoria o crónica, alterando el metabolismo celular, su regulación y dañando los distintos componentes celulares.(13). Las causas de este estrés oxidativo son múltiples: 1) un aumento en la producción de EORs, 2) un agotamiento de las reservas de antioxidantes no enzimáticos, 3) una inactivación de las enzimas antioxidantes, 4) una disminución en la producción de sistemas antioxidantes enzimáticos y no enzimáticos, y 5) finalmente, una combinación de al menos dos de estas alteraciones(3).

2. El estrés oxidativo en las patologías crónicas

El estrés oxidativo contribuye a la fisiopatología de numerosas enfermedades crónicas(14). De hecho, las alteraciones fisiológicas de estas enfermedades promueven un estrés oxidativo que dañará las diferentes estructuras celulares y, por lo tanto, contribuirá significativamente a su fisiopatología. Además, el envejecimiento también está asociado con un alto estrés oxidativo que participa activamente en las modificaciones fisiológicas observadas en las personas mayores(15).
Desde un punto de vista mecanicista, el estrés oxidativo contribuye a la fisiopatología del envejecimiento y de muchas enfermedades crónicas de varias maneras:

  • Los daños oxidativos en las diferentes estructuras celulares provocan la activación de mecanismos de senescencia y muerte celular programada (apoptosis) de las células que forman los órganos. Esto conlleva una perturbación en la función celular, e incluso su muerte, lo que resulta en una alteración de la función de los órganos.
    Además, la activación de estos mecanismos también conduce a una secreción significativa de moléculas proinflamatorias, promoviendo una inflamación de bajo grado que contribuye a la degradación del estado de salud.
  • Las EORs producidas reaccionan con moléculas involucradas en el funcionamiento fisiológico normal, perturbando estos procesos fisiológicos.

Para ilustrar, se pueden dar algunos ejemplos observados en varias condiciones patológicas.
Un primer ejemplo es la contribución del estrés oxidativo en la aparición progresiva de la sarcopenia a través de la activación de sistemas de degradación proteica a nivel muscular. De hecho, las ERO activarán una molécula llamada NF-κB, que a su vez es responsable de una serie de reacciones químicas que terminan con la activación de dos moléculas llamadas MAFbx y MurF-1(16,17). Dentro de la célula, estas dos moléculas tienen el papel de degradar las proteínas disfuncionales para mantener un funcionamiento celular normal, y su activación conduce a una degradación aumentada de las proteínas musculares y, por lo tanto, a la disminución de la masa muscular esquelética. Además de la sarcopenia, este mecanismo también es responsable de la disminución de la masa muscular observada en muchas enfermedades crónicas, incluyendo el cáncer(18), la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)(19) y la insuficiencia cardíaca(20).
El estrés oxidativo también está fuertemente implicado en la fisiopatología de la diabetes tipo II (T2D), especialmente en la disfunción de las células β, que son responsables de la producción de insulina, y en la capacidad de los músculos para absorber la glucosa(21). Específicamente, la hiperglucemia presente en la T2D promueve la producción de ERO a nivel sistémico, pero también en las células β, activando los mecanismos de apoptosis. Esto conduce a una disfunción o incluso muerte de las células β y una producción alterada de insulina, promoviendo así la hiperglucemia. Además, a nivel muscular, el estrés oxidativo también limita la producción y expresión de GLUT-4, una molécula cuya función es llevar glucosa al músculo. En el funcionamiento fisiológico normal, la producción de GLUT-4 se activa mediante la unión de la insulina al músculo para que este último tome más glucosa de la sangre y reduzca el azúcar en sangre. Por lo tanto, en presencia de un estrés oxidativo crónico, la capacidad del músculo esquelético para tomar glucosa sanguínea se ve fuertemente reducida, favoreciendo también la hiperglucemia. En conclusión, el estrés oxidativo limitará considerablemente la capacidad del organismo para controlar la glucemia y, por lo tanto, favorecerá la hiperglucemia, el principal evento fisiopatológico en la diabetes tipo 2.
Dadas estas diferentes evidencias, parece necesario seguir y cuantificar el estrés oxidativo con el tiempo para evitar sus efectos perjudiciales.

3. Medición del estrés oxidativo

Las EORs son moléculas que reaccionan extremadamente rápido con otras moléculas del cuerpo humano, por lo que no es posible dosificar directamente las ERO como se hace con los análisis de sangre. Sin embargo, es posible evaluar marcadores indirectos del estrés oxidativo ya sea a nivel sanguíneo o en los diferentes tejidos, si es posible tomar una muestra. Estos marcadores indirectos son varios:

  • La actividad de las enzimas pro y antioxidantes descritas anteriormente, que puede indicar la capacidad para producir y protegerse de las EORs, respectivamente.
  • La concentración de sistemas antioxidantes no enzimáticos, que también proporciona una indicación de la capacidad del organismo para protegerse de las EORs.
  • La concentración de moléculas producidas por la oxidación del ADN, lípidos, carbohidratos y proteínas que permiten estimar la cantidad de EORs no manejadas por los sistemas antioxidantes. Por lo tanto, cuanto mayor sea la concentración de estas moléculas, mayor será el estrés oxidativo.

Aunque el estudio de estos marcadores permite estimar el estrés oxidativo mediante un estudio del equilibrio pro/antioxidantes, es necesario medir la mayor cantidad posible de estos marcadores para obtener una evaluación precisa. Sin embargo, este método requiere pruebas específicas para cada marcador y un tiempo de análisis que puede limitar su uso en la práctica común. Algunos laboratorios ofrecen realizar estos análisis, pero no están cubiertos por seguros, lo que también limita el seguimiento del estrés oxidativo con el tiempo. Por lo tanto, es necesario contar con métodos de medición y/o marcadores que permitan un seguimiento crónico del estrés oxidativo.

4. Manejo del estrés oxidativo

El objetivo principal de la gestión del estrés oxidativo es aumentar los sistemas antioxidantes, ya que es más fácil modular los sistemas antioxidantes que los sistemas prooxidantes. Esto permite compensar la producción aumentada de ERO y/o la disminución de los sistemas antioxidantes. Dos principales medios pueden utilizarse para aumentar las defensas antioxidantes: la actividad física y la nutrición.
Además de sus numerosos efectos beneficiosos, la actividad física aumenta los sistemas antioxidantes enzimáticos tanto a nivel sistémico(10,22) como muscular(23), lo que permite un mejor manejo de las EORs por parte del organismo. Sin embargo, la actividad física comprende una amplia gama de actividades, desde caminar hasta ejercicios más intensos de resistencia o entrenamiento de fuerza, es decir, la musculación. En una metaanálisis, de Sousa et al(22) recopilaron 19 estudios que midieron los efectos de diferentes modalidades de ejercicio (tai chi/Pilates, resistencia y musculación) sobre los sistemas antioxidantes enzimáticos y demostraron que las actividades tipo Tai Chi/Pilates y los ejercicios de resistencia permitían un fuerte aumento en estos sistemas. Por el contrario, los ejercicios de musculación no permitían un aumento en estos sistemas. Por lo tanto, con el objetivo de aumentar los sistemas antioxidantes enzimáticos, es pertinente proponer actividades físicas moderadas en resistencia o actividades similares al Tai Chi y/o Pilates.
Como se mencionó anteriormente, los sistemas antioxidantes no enzimáticos son moléculas que no son producidas por el organismo y que deben ser aportadas por la alimentación. Existe una gran cantidad de moléculas que son capaces de reaccionar con las ERO y tener actividad antioxidante en los alimentos, siendo las dos principales la vitamina C(11) y la vitamina E(24). Por lo tanto, puede ser interesante favorecer alimentos ricos en estas dos vitaminas y/o en otros antioxidantes en personas con enfermedades crónicas caracterizadas por una limitación en la capacidad de ejercicio y/o una disminución de los sistemas antioxidantes enzimáticos.
Sin embargo, en deportistas, especialmente en ejercicios de resistencia, los sistemas antioxidantes enzimáticos están muy desarrollados y, aunque los sistemas no enzimáticos siguen siendo indispensables, es importante tener cuidado de que no estén demasiado elevados. De hecho, un estrés oxidativo transitorio es necesario para las adaptaciones relacionadas con el entrenamiento, y una suplementación demasiado importante podría limitar este estrés transitorio y estas adaptaciones.

Conclusión

El estrés oxidativo es un fenómeno químico responsable de la degradación de numerosas moléculas biológicas y está implicado en la fisiopatología de muchas enfermedades crónicas y en el envejecimiento. Aunque actualmente es difícil de medir en la práctica común, sigue siendo posible limitarlo mediante actividad física y una nutrición adecuada.

Referencias

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